Angiogenesis atau neovaskularisasi merupakan pembentukan pembuluh darah baru pada jaringan tubuh yang mendasari proses pertumbuhan tumor dan penyebaran metastasis

Angiogenesis atau neovaskularisasi merupakan pembentukan pembuluh darah baru pada jaringan tubuh yang mendasari proses pertumbuhan tumor dan penyebaran metastasis. Angiogenesis sangat penting untuk suplai nutrien, oksigen, faktor pertumbuhan, enzim proteolitik, hormon, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol sistem koagulasi dan fibrinolitik serta penyebaran sel tumorke bagian yang jauh dari asalnya (Hicklin & Ellis, 2005).
Dalam kondisi fisiologi normal, angiogenesis terjadi saat pembentukan embrio sebagai pembuluh darah yang akan menyokong pertumbuhan dan perkembangan organ, perbaikan jaringan saat penyembuhan luka, dan saat siklus menstruasi. Namun, pada perkembangan penyakit kanker terjadi induksi angiogenesis yang menghasilkan penyebaran secara abnormal dari angiogenesis normal yang memungkinkan sel kanker untuk mendapatkan nutrisi dan oksigen sehingga dapat bertahan hidup dengan menderegulasi proses fisiologis normal tersebut (Papetti & Herman, 2002). Pembentukan pembuluh darah baru dapat diperantarai berbagai mekanisme. Melalui peristiwa vaskulogenesis, pembuluh darah terbentuk dari sel-sel prekursor yaitu angioblast yang berdiferensiasi menjadi sel-sel endotel kemudian membentuk rangkaian jaringan pembuluh primitif dengan bentuk seperti labirin. Umumnya vaskulogenesis terjadi pada masa pembentukan pembuluh darah embrio. (Carmeliet & Collen, 2000). Sedangkan, angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah yang melibatkan proliferasi sel endotel dari pembuluh yang sudah terbentuk, kemudian memperluas jaringan vaskular tanpa melibatkan prekursor angioblast. Angiogenesis memperantarai pembentukan pembuluh darah orang dewasa. Namun tidak menutup kemungkinan vaskulogenesis juga dapat terjadi pada orang dewasa (Velazquez, et al., 2007).
Gambar 1. Pembentukan Pembuluh Darah Baru (Carmeliet & Collen, 2000)
Dalam proses angiogenesis, setelah terbentuknya pleksus pembuluh darah primer, maka sel endotel dapat beregenerasi menjadi pleksus pembuluh darah yang lebih kompleks melalui dua tipe angiogenesis yaitu sprouting dan intussusceptive atau splitting angiogenesis. Sprouting angiogenesis terjadi dengan pembentukan tunas dari pembuluh darah yang telah ada melalui degradasi proteolik matriks ekstraselular yang diikuti oleh migrasi kemotaktik dan proliferasi sel endotel, pembentukan dari lumen dan maturasi fungsional dari sel endotel (Risau, 1997). Sedangkan, Intussusceptiveangiogenesis terjadi melalui perluasan dinding pembuluh darah menyebabkan pembuluh tunggal membelah menjadi dua. MekanismeIntussusceptiverelatiflebih cepat dan efisien dibandingkan sprouting angiogenesis, karena pada proses tersebut hanya membutuhkan reorganisasi sel-sel endotel yang telah terbentuk tanpa bergantung pada proses proliferasi atau migrasi sel endotel.(Adair & Montani, 2010).

Gambar 2. Tahap-tahap Angiogenesis
Angiogenesis merupakan proses rumit dan dinamis yang diatur oleh sejumlah molekul proangiogenik dan antiangiogenik yang berperan penting dalam regulasi proliferasi, migrasi, dan apoptosissel endotel. Pada sel normal keduanya berjalan seimbang, namun pada sel yang abnormal faktor-faktor pemicu angiogenesis jumlahnya melampaui batas. Angiogenesis dari tumor dimulai dengan adanya pelepasan molekul yang kemudian mengirim sinyal ke sekitar jaringan tubuh yang normal. Sinyal tersebut mengaktivasi gen tertentu pada jaringan tubuh secara bergantian membuat protein untuk mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru (Gupta & Qin, 2003). Beberapa sinyal mampu memicu “tombol aktivasi angiogenik” seperti stres metabolik yaitu tekanan O2, pH yang rendah atau hipoglikemia; adanya stres mekanik berupa tekanan yang dihasilkan oleh proliferasi sel; proses inflamasi dari sel imun/inflamasi yang telah menyusup ke jaringan, dan mutasi genetik seperti adanya aktivasi onkogen atau penghapusan gen penekan tumor yang mengontrol produksi regulator angiogenesis. Namun “aktivasi tombol angiogenik” dapat mati apabila efek dari molekul proangiogenik dapat diseimbangkan oleh molekul antiangiogenik(Carmeliet & Jain, 2000).
Molekul-molekul proangiogenik dan antiangiogenik dapat berasal dari sel kanker, sel-sel endotel, sel-sel stroma, darah, dan matriks ekstraseluler (Carmeliet & Jain, 2000). Angiogenesis berhubungan dengan perkembangan kanker melalui beberapa tahap yaitu pertama, pembentukan cabang melalui membran basal pada jaringan yang terluka secara lokal karena degradasi enzimatik yang segera mengarah pada kehancuran membran dan hipoksia. Kedua, terjadi proliferasi sel endotel (EC). Ketiga, sel-sel endotel yang diaktifkan oleh faktor angiogenik bermigrasi.Keempat, terjadi proses tubulogenesis yaitu pembentukan tabung sel endotel. Kelima, penggabungan pembuluh kemudian terjadi pemangkasan pembuluh darah yang telah terbentuk. Keenam, stabilisasi sel perisit(Nishida, et al., 2006; Adair & Montani, 2010).
Faktor-faktor pertumbuhan yang mengarah pada terjadinya angiogenesis adalah VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), Angiogenin, TGF-? (Transforming Growth Factor-Beta), TGF-? (Transforming Growth Factor–Beta) , TNF-? (Tumor Necrocis Factor–Alfa), PDEG (Platelet-Derived Endothelial Growth Factor), Granulocyte Colony-Stimulating Factor, Placental Growth Factor, Interleukin-8, Hepatocyte Growth Factor, and Epidermal Growth Factor(Nishida, et al., 2006).
Inhibitor Angiogenesis dibagi menjadi dua kelas aksi dan sel target mereka yaitu inhibitor secara langsung dan tidak langsung. Contoh inhibitor secara langsung adalah Endostatin, Angiostatin, Thalidomide, TNP470, dan Semaphorin 3F, memiliki aksi langsung pada sel endotel dengan memblokir proliferasi atau motilitas sel endotel terlepas dari stimulatornamun juga memiliki efek target terhadap sel tumor. Resistensi kurang dapat terjadi pada inhibitor langsung karena targetnya adalah sel endotelial yang stabil secara genetik. Sementara itu, inhibitor yang tidak langsung seperti anti-VEGF, Soluble Receptors of VEGFR, or Inhibitors of Pericyte Recruitment bekerja dengan memblokir faktor pertumbuhan atau jalur sel selain sel endotel sehingga inhibitor ini cenderung menghasilkan resistansi(Bielenberg & Zetter, 2016).

We Will Write a Custom Essay Specifically
For You For Only $13.90/page!


order now
x

Hi!
I'm Antonia!

Would you like to get a custom essay? How about receiving a customized one?

Check it out